卵巢早衰：不止是生育难题

卵巢早衰，也称为原发性卵巢功能不全（POI），是一种以血清促性腺激素高、雌激素低为特征的妇科内分泌疾病。它可能导致月经不调、闭经、生育能力下降等症状。POI的主要原因包括染色体和遗传缺陷、自身免疫性疾病、感染因素和医学因素。国际上卵巢早衰的患病率平均为3.7%，有些国家和地区超过10%，我国的患病率在10%左右。由于其对女性生育能力、心理健康及生命质量的影响，卵巢早衰引起了广泛关注。

由于POF疾病的复杂性，已经采取多种治疗策略，然而仍缺乏令人满意的治疗方法。POI的主要临床治疗是激素替代疗法，这种疗法可以缓解低雌激素相关症状，降低长期心血管疾病和骨质疏松症的风险。然而，激素替代疗法不会逆转卵巢功能，并且已被证明会增加患乳腺癌、静脉血栓形成、子宫内膜癌和卵巢癌的风险。因此，急需研究和开发安全有效的POI治疗新方法，从而修复受损的卵巢组织结构，改善卵巢功能。

干细胞：卵巢的 “修复工程师”

间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一组不同的基质干细胞，具有自我修复和再生的能力，可以分化成各种胚胎谱系。间充质干细胞作为一种有前途的细胞治疗方法已被广泛探索，以间充质干细胞为基础的治疗方法已被用于治疗各种疾病，包括但不限于关节炎、心脏病、移植物抗宿主病、克罗恩病等。

近年来，由于间充质干细胞疗法在卵巢早衰（POI）治疗中的巨大潜力受到研究人员广泛关注。多项临床前研究表明，卵巢内移植MSC可以改善卵巢功能，恢复生育能力和血清激素水平。2012年Liu等证明移植到POI小鼠卵巢的人羊水间充质干细胞（Human amniotic fluid MSCs，hAFMSCs）存活至少3周，在POF小鼠的卵巢组织中经历了正常的细胞增殖和自我更新周期，HAFMSC衍生的外泌体（hAFMSCs-EXOs）通过miRNA 21/PTEN/caspase 3信号通路改善卵泡再生、规律的发情周期和AMH水平。2018年Zhang等研究发现胎盘间充质干细胞（Human placenta–derived MSCs，hPMSCs）移植到6-8周龄的雌性 BALB/c小鼠中后，血清中FSH、LH 和抗透明带抗体（AZP Ab）水平降低，抗缪勒管激素（AMH）和雌二醇（E2）水平升高，并且可显著恢复POI组的发情周期，减少颗粒细胞（granulosa cells，GC）凋亡。2018年Ding等发现在自然卵巢衰老的小鼠中人羊膜间充质干细胞（Human amniotic MSCs，hAMSC）通过增加卵泡数量来增强小鼠卵巢功能的治疗效果。此外，hAMSCs 通过 EGF 和 HGF显著增强GC的增殖并有效抑制凋亡。2019年Liu等利用10%过氧化氢灼伤双侧卵巢的POI小鼠模型证实人羊膜间充质干细胞（Human amniotic MSCs，hAMSC）移植小鼠的卵巢功能、FSH 和雌激素水平及生育率均得到恢复，并产生了正常新生小鼠。2019年Mohamed利用脐带血间充质干细胞（Umbilical cord blood mesenchymal stem cells，UCB-MSC）治疗POI大鼠模型研究发现，UCB-MSC移植后卵泡生长显著增强，大鼠发情周期恢复正常，血清中孕酮（P4）、雌二醇（E2）和抗缪勒管激素（AMH）的水平显著升高。2013年Wang等分别使用静脉注射（IV）和原位卵巢显微注射（MI）两种方法移植脐带间充质干细胞（Human umbilical cord MSCs，hUC-MSCs）治疗小鼠POI，结果发现两种移植方法都改善了卵巢功能，但与MI相比IV能更好地恢复卵巢功能。huMSCs促进卵巢HGF、VEGF和IGF-1的表达，并改善卵巢储备功能。hUC-MSCs移植后，血清P、E2和IL-4水平升高，而IFN-γ、FSH和IL-2水平下降。此外，小鼠的健康卵泡总数增加，闭锁卵泡数量减少。2020年，Yin等使用人hUC-MSCs恢复POF小鼠（C57BL/6）的卵巢功能，增加功能性卵泡的数量和激素的正常产生。2022年Jiao等研究发现具有自交联透明质酸凝胶的hUC-MSCs可以挽救POI和自然衰老小鼠的卵巢储备和繁殖力。总之，这些研究说明不同来源的MSCs可以通过多种机制恢复POI小鼠组织细胞再生、增加激素和生长因子水平，为临床应用干细胞治疗POI提供了理论基础。

临床突破：从实验室到 “干细胞宝宝”

近年来，越来越多的临床研究和实际案例，都有力地证明了干细胞疗法在治疗卵巢早衰方面的显著效果，为无数女性带来了生育的曙光。

2020年Yan等开展一项临床研究，利用阴道超声引导将hUC-MSCs原位注射到POI患者的卵巢中，结果发现hUC-MSCs移植挽救了POI患者的卵巢功能，表现为卵泡发育增加和卵子收集改善，经历过较短闭经持续时间（<1年）的POI患者在干细胞治疗后更容易获得成熟卵泡，在细胞移植后，POI患者获得了4次成功的临床分娩且所有这些婴儿都发育正常，此外，所有患者均表现出正常的临床行为，未发现与治疗相关的严重副作用或并发症。2023年Zafardoust等利用宫血间充质基质细胞（Menstrual Blood Derived-Mesenchymal Stromal Cells，Men-MSCs）治疗POI患者，研究发现接受治疗的15例患者中4名患者（2.9%）在没有额外药物治疗的情况下月经恢复，在注射后3个月，AFC和E2明显升高，FSH和LH明显降低。以上临床试验结果提示MSC移植治疗POI是可行的，干细胞移植可能是治疗POI的一种潜在方法。

2022年3月，浙江大学附属邵逸夫医院张松英教授团队运用干细胞技术，为一名33岁被诊断为“无法生育”的卵巢早衰患者进行治疗。这位患者此前尝试试管婴儿助孕近一年，取了3次卵，均以失败告终，促卵泡激素（FSH）飙升至41.20U/L，处于卵巢早衰的绝境。然而，在接受干细胞卵巢原位注射治疗后，奇迹发生了。第三周，她的FSH水平就直接降到了13.70U/L，并顺利进入促排卵治疗周期。最终，在第四次取卵时，成功攒到一颗优胚，并在同年10月惊喜发现自己自然妊娠。2023年6月8日晚，这位幸运的妈妈成功诞下一名健康女婴，这是浙江省首例通过干细胞卵巢原位注射治疗后自然受孕的案例，标志着“干细胞宝宝”时代的到来，让更多卵巢早衰患者看到了生育的希望。

这些临床和真实发生的案例，无一不在向我们展示着干细胞疗法在治疗卵巢早衰、恢复女性生育能力方面的巨大潜力。干细胞疗法就像一把神奇的“钥匙”，为那些因卵巢早衰而陷入生育困境的女性，打开了一扇充满希望的大门。

未来可期：每一份希望都值得期待

当然，尽管干细胞疗法在卵巢早衰的治疗中已经取得了令人瞩目的成绩，但目前仍处于不断探索和完善的阶段。科研人员和医学专家们正在深入研究，如何进一步优化干细胞的来源、提高治疗效果、评估长期安全性以及制定标准化的治疗方案。相信在不久的将来，随着研究的持续深入和技术的不断进步，干细胞疗法将更加成熟、完善，能够帮助更多的卵巢早衰女性重塑生育希望，实现拥有自己宝宝的美好梦想，让生命的奇迹在更多家庭中绽放。

如果你或身边的人正面临着卵巢早衰的困扰，不要绝望，干细胞疗法或许就是那束照亮黑暗的光。关注医学前沿进展，积极与医生沟通，也许新的希望就在前方等待着你。