麻省总医院:NK细胞通过消除循环肿瘤细胞从而抑制癌症的转移
来源:    发布时间: 2023-02-18 09:27   428 次浏览   大小:  16px  14px  12px
人体中的细胞总是不断分裂,当细胞分裂到一定程度时,就会发生凋亡。新细胞诞生,旧细胞死亡,正常身体保持相对平衡。在某些特定因素下,细胞可以增殖和分裂而不死亡,从而导致癌症细胞。随着时间的推移,细胞分裂问题的可能性越大,就越容易患上癌症。因此,癌症相关疾病的治疗一直是临床医学研究的重中之重。

癌症一直令人不安。为什么癌症如此可怕?


首先,我们需要了解癌症是如何产生的:人体中的细胞总是不断分裂,当细胞分裂到一定程度时,就会发生凋亡。新细胞诞生,旧细胞死亡,正常身体保持相对平衡。在某些特定因素下,细胞可以增殖和分裂而不死亡,从而导致癌症细胞。随着时间的推移,细胞分裂问题的可能性越大,就越容易患上癌症。因此,癌症相关疾病的治疗一直是临床医学研究的重中之重。


2022年9月,美国科学家进行的一项研究显示,早发型癌症的发病率,从1990年开始在世界范围内急剧上升。大多数癌症相关死亡原因来自肿瘤转移。


肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位侵入到人体的其他部位,造成相同类型的肿瘤。癌症相关疾病死亡的主要原因便是肿瘤发生了转移,那么如果能够抑制肿瘤的转移则有可能成为癌症治疗的新方法。


继科学家们发现NK细胞可以使肿瘤细胞休眠之后,近期又发现NK细胞可以消除循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,简称CTC),进而抑制癌症转移(cancer metastasis)。


近日,哈佛医学院附属麻省总医院肿瘤研究中心的研究人员在《Frontiers in Immunology(免疫学前沿)》上发文《Natural killer cells suppress cancer metastasis by eliminating circulating cancer cells(NK细胞通过消除循环肿瘤细胞从而抑制癌症的转移)》,利用B16转移性黑色素瘤模型再次证明NK细胞能够清除肿瘤细胞,并通过与T细胞合作来减少肺部转移性肿瘤负担。



越来越多的研究已经确定了调节癌症转移各个阶段的肿瘤内生机制,且发现免疫系统在控制癌细胞的传播及其随后在远处器官的生长方面发挥着重要作用。


NK细胞称为自然杀伤细胞,来源于骨髓淋巴样干细胞,其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境,主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞不同于T、B细胞,是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞。


NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线,可非特异性直接杀伤肿瘤细胞,这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏,也不需要抗体参与,且无MHC限制。除了具有强大的杀伤功能外,还具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种免疫细胞相互作用,调节机体的免疫状态和免疫功能。


尽管NK细胞在抑制癌症转移、扩散方面的功能被广泛重视,但NK细胞介导的控制癌症转移的动态变化仍然不清楚。


因此,研究人员通过B16转移性黑色素瘤模型来研究分析NK细胞是如何减少肺部转移性肿瘤的负担,结果证明了NK和T细胞在监控黑色素瘤转移方面呈现密切合作作用。


作者认为NK细胞对阻断肺中转移性B16黑色素瘤细胞的定植起决定性作用,可大大降低肿瘤转移灶的形成 ;相反地,T细胞对肿瘤转移作用并不突出,而是控制肺中形成的肿瘤转移灶的生长(图1A-C)。


然而,在尾静脉癌细胞注射后第14天,远离转移灶的肺实质内有少量的NK细胞(图1D)。这一发现表明,NK细胞清除了肺外的转移癌细胞,以防止它们在肺部播种。


在研究NK细胞对黑色素瘤细胞的清除是否发生在血液循环中,研究人员将黑色素瘤细胞的输送途径从尾静脉改为眶后静脉注射,以避免肝脏的逆行血流灌注。结果显示,静脉注射的黑色素瘤细胞绕过第一个肝脏通道,黑色素瘤转移到肺部的情况明显增多(图1E,F)。这一发现表明,肝脏是NK细胞清除黑色素瘤细胞以调节其在肺部播种的一个突出部位,NK细胞和转移性癌细胞之间最有成效的相互作用发生在癌细胞处于循环状态时。


图1  NK和T细胞在控制B16黑色素瘤肺部转移中的不同作用


虽然终点时肺部的转移灶基本没有NK细胞,但它们在促进T细胞被招募到转移灶中发挥了突出的作用(图2)。并且肿瘤小鼠的肝脏和肺部分别显示出NK和T细胞激活的优势。因此,NK细胞和T细胞通过不同的机制控制黑色素瘤细胞的肺转移,其中NK细胞在塑造T细胞介导的对肺部播种的癌细胞的原位控制方面发挥了关键作用。


图2NK细胞控制T细胞招募到肺黑素瘤灶


以上研究证实NK细胞和T细胞在控制转移到肺的B16黑色素瘤细胞中起互补作用。通过对NK和T细胞在控制肿瘤转移中的协同作用的准确理解,将使下一代癌症免疫疗法的发展成为可能。